Химическая схема препарата / Medpage Today
В настоящее время мир увидели уже два препарата, которые облегчают борьбу с коронавирусом и уменьшают вероятность тяжелой формы и госпитализации. И хотя утвердили пока только один, рост этого рынка дает надежду на эффективную борьбу с пандемией COVID-19.
Эта история началась много лет назад, когда фармакологи и вирусологи начали искать новое лекарство для коронавирусов – тогда эта семья только росла. Полностью вылечить вирусную болезнь почти невозможно, но свести негативные эффекты к нулю благодаря таблеткам – вполне реальная задача.
И путь был длинный, пишет National Geographic, но он завершился утверждением британского препарата Merck, который называется молнупиравир. Теперь в отрасль, наконец, начали приходить большие деньги (президент Байден обещал более 1 млрд долларов США на разработку в июне).
Вторая линия обороны
Даже изобретение и использование лекарства не отменяет вакцинацию против коронавирусной болезни. Потому что, действуя вместе, они в разы усиливают нашу защиту и помогают нивелировать тяжелое течение.
Разрабатывать их дорого и очень сложно, особенно в условиях респираторной пандемии, когда окно для тестов очень маленькое. Здесь скорее работает схема переработки старых средств под новые требования, чем изобретение чего-нибудь нового (хотя и не все с ним согласны).
Когда появляется новый вирус или снова появляется старый, вы достаете все, что есть в шкафу и смотрите, что может сработать,
– объяснила NG Екатерина Селей-Радтке, медицинский химик из Университета Мэриленда.
До появления молнупиравира, единственным уже утвержденным FDA препаратом был и ремдесивир (впрочем, его эффективность быстро была снижена и в дальнейшем его уже не рекомендовали – 24). Исторически это лекарство от гепатита С и вируса Эболы для лечения пациентов уже в госпитале.
Противовирусные таблетки могут быть особенно эффективными среди невакцинированных, считают эксперты. «Люди не боятся пить таблетки, так что их можно долго хранить, развозить по всему миру, нужно быть проактивными и готовыми», – сказала Селей-Радтке.
Сложный путь к успеху
Первым в этой когорте стал идоксуридин в 1963 году – для лечения герпеса глаз. С тех пор только сотня препаратов была утверждена FDA, четверть из них – для борьбы с ВИЧ-инфекцией. Исторически, разработки базировались только на одном патогене (политика one bug, one drug – 24).
Она предполагала, что атаковать будут протеины, общие для нескольких групп вирусов . Но проблема в том, что вирусы сами по себе производят их слишком мало, давая ученым ограниченное пространство для деятельности (хотя подобное традиционное лекарство может быть очень эффективным).
Расширение спектра
Вирусов, способных вызвать серьезные заболевания у людей, становится больше. Поэтому нужны разработки, способные работать на более широкий список заболеваний (т.е. широкого спектра действия – 24).
Ремдесивир и стал успешным лишь потому, что атакует вирусный фермент полимеразу, сохраняющую общую для всех коронавирусов архитектуру. Но таких мощных продуктов на рынке – единицы, потому что они требуют сложного дизайна и/или имеют серьезные (часто неожиданные) побочные эффекты.
Когда производители лекарства нашли новую цель, начинается долгий процесс тестирования:
- Первый этап – работает ли идея против зараженных клеток в чашках Петри в лаборатории;
- Второй – безопасно и эффективно ли желательное соединение для лабораторных животных;
- И наконец – клинические испытания на людях;
Здесь может быть сложно найти нужные клетки и животных, как это было на заре борьбы с гепатитом С (тогда единственными, кого можно было эффективно им заразить, были шимпанзе). Ушло несколько лет на создание генетически модифицированных мышей.
Разработка нового противовирусного лекарства – очень дорогое дело/ Фото The Dallas Morning News
И, конечно, главная проблема всех исследований – где взять деньги. А в случае борьбы с вирусами – огромные деньги. ВИЧ и гепатиту С «повезло», потому что они распространенные в мире и хронические. Следовательно, лекарства от них можно разрабатывать постоянно и иметь с этого прибыль.
Совсем другое дело с респираторными инфекциями.
Медицинские средства против них вы можете сосчитать по пальцам одной руки, а времени на вмешательство и оказание помощи мало,
– признался NG Тимоти Шихан, вирусолог из Университета Северной Каролины.
Раньше, респираторные болезни не считались теми, что принесут много денег, если только многие люди не заболеют. Что ж, это произошло в XXI веке: до 2002-04 гг. никто не думал, что коронавирусы, вызывающие обычную простуду, способны на эпидемию (тем более – на пандемию – 24).
На таком фоне ученые начали присматриваться к коронавирусу, а потом произошла пандемия.
Как это работает: противовирусные препараты
В отличие от бактерии, вирусы не могут сами себя воспроизводить, а полагаются на «машинерию» клеток. Чтобы сделать это, нужно захватить здоровую клетку и «хакнуть» ее биологические механизмы.
Бактерии несут «с собой» все необходимое, чтобы делать копии. Против них был разработан отдельный класс лекарства – антибиотики. Они убивают бактерии с минимальным ущербом для людей.
Противовирусные препараты работают по простой схеме: перехватить вирус пока он еще на подходе и жестко прекратить репликацию, если уже внутри. Тот же ремдесивир производит генетические блоки, похожие на те, что внутри SARS-CoV-2.
Молнупиравир открыл новую эру исследований в области противодействия вирусам/ Коллаж Sky News
Когда нужно, они «вставляются» в вирусный геном, не давая делать вирусные копии. Молнупиравир, разработанный Merck и Ridgeback Bioterapeutics, продуцирует ошибки во время этого процесса (опасные для вируса мутации).
Его можно принимать во время легкого или среднего течения ковида, но критически важно начать терапию в первые 5 дней с момента появления симптомов , говорят в компании.
Производители в пресс-релизе 1 октября объяснили: если пилюлю пить дважды в день в течение пяти суток, то она на 50% уменьшает вероятность госпитализации и смерти . И добавили, что медикамент эффективен также против современных вариантов: Гаммы, Дельты и других.
Впрочем, это пока не научная статья, пересмотренная другими учеными на предмет ошибок, поэтому имеет меньший вес. Хотя группа международных экспертов заявила, что клинические тесты можно было заканчивать досрочно – столь показательны результаты.
«Далее наступает время, когда ошибок слишком много, чтобы вирус реплицировался», – сказал Вильям Фишер, вирусолог в неотложной помощи из Университета Северной Каролины. Третий путь избрали в компании Pfizer.
Pfizer пытается не отставать, разрабатывая свою комбинацию/ Фото Sky News
Они извлекли из засеков PF-07321332, который блокирует ферменты, названные протеазами. Это старая разработка, созданная как перспективное лекарство от коронавирусов еще с 20 лет назад. Теперь она тестируется в сочетании с маленькой дозой ритонавира (противирусный препарат против ВИЧ). Рабочее название – покскловид.
Протеаза
Фермент, химическое соединение, расщепляющее белки. Она естественно вырабатывается организмом и может влиять на заживление ранений (среди других функций). После расщепления остаются аминокислоты.
Нынешний коронавирус и другие, например ВИЧ, используют их для «разрезания» больших протеинов на меньшие фрагменты, которые затем комбинируются с генетическим материалом вируса.
В целом ученые считают этот способ эффективным, но они переживают, что лекарство может атаковать и здоровые клетки, усиливая побочные эффекты. Нападать на вирусный протеин – тоже не 100% гарантия успеха, потому что это фактически приглашение вируса к изменениям и мутациям.
«Если вы хотите разработать противовирусный препарат против конкретного вируса, это очень быстро запускает на него эволюционное давление. Он начнет сопротивляться и мутировать», — пояснила Тиа Туммино, фармаколог из Университета Калифорнии в Сан-Франциско.
Поэтому наиболее эффективный подход состоит в комбинации нескольких вариантов от двух до четырех, чтобы атаковать несколько вирусных протеинов сразу. Так поступают при лечении ВИЧ и гепатита С. «В таком случае вирусу очень сложно убежать», – добавила Туммино.
Волшебная таблетка: как разработать лекарство от SARS-CoV-2
При нормальных условиях изобретение новых медицинских средств против вирусов может занять и 10 лет. Но «боевые условия» борьбы против COVID-19 заставили переосмыслить старое лекарство на новом фронте.
Этот способ сокращает время, за которое лекарства переходят от создания к нуждающимся людям.
– сказала Тиа Туммино.
Ученые начали скрининг своих молекулярных коллекций, например, базу данных ReFRAME в Калифорнийском Институте биомедицинских исследований. Они искали какие-либо ранее утвержденные лекарства или исследуемые соединения, которые могут быть эффективными.
Лаура Рива, вычислительная биология, провела с коллегами один такой поиск и нашла более двенадцати подходящих вариантов, включая уже не раз здесь упомянутый ремдесивир. Он блокирует репликацию SARS-CoV-2 в клетках животных и человека, встраиваясь в вирусную РНК.
В июне 2020 года исследования перенесли на обезьян, а дальше – на ограниченный контингент госпитализированных людей. Там заметили, что он сокращает время на восстановление и ремдесивир быстро утвердили.
Проблемный препарат
Правда, стоит отметить, что малое количество данных из других тестов заставляет многих сомневаться в эффективности этого препарата.
Есть и другие проблемы: некоторые соединения делаются без понимания, какой части вирусной биологии они коснутся; другие имеют общий, но неэффективный метод атаки. 33 медицинские средства были отвергнуты, когда их неэффективность была показана во время клинических испытаний.
Нюансы:
- Как пишет издание Vox, на самом деле существует несколько вариантов лечения (как моноклональные антитела). Но в большинстве своем они дорогие, их сложно получать, потому что широко не распространены. И только маргинально эффективны, к тому же нуждаются в внутривенном введении.
- Далеко от Европы и США, Япония тестирует свою собственную разработку: фавипиравир (он же – Авиган). Сначала разработана как таблетка против гриппа и простуды, на ограниченных тестах она показала способность уничтожать коронавирус в носу и горле. Это может помочь госпитализированным пациентам с легким или средним течением.
- Япония, Россия и Индия уже утвердили использование Авигана в борьбе против коронавируса. И еще больше новых разработок сейчас на тестовой фазе, отрасль действительно начинает работать на полную мощность после десятилетего недофинансирования и игнорирования.